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论-我们急需一种符合中国国情的免疫治疗方法

细胞治疗由来已久,常规的临床输血可以认为是最早的细胞治疗方法。其中骨髓移植和干细胞移植是最重要的细胞治疗手段之一,对于治疗白血病尤为有效。免疫细胞治疗是继手术、化疗和放疗之后,第4种肿瘤治疗技术,又称为是肿瘤的生物治疗。
 
我们常说的血型抗原和输血,事实上在很久以前就运用到对付各种疾病的治疗中,17世纪人们就已经开始通过输血来治疗疾病,但是当时的输血方法非常简陋,供血者和病人之间通过一个橡皮管相连接,让供血者的血液直接流入到病人的体内中,这样病人有可能会因为获得血液而获得新生,也有可能出现严重的输血反应而立即死亡。这是什么原因呢?后来奥地利的科学家南斯丁,他发现人的红细胞上面的血型物质有所不同,有的人是a型,有的人是b型,有的人是o型,只有血型相同的人才可以输血。所以说血型的发现,对输血有着巨大的贡献。南斯丁的这样的一个发现,也获得了1930年的诺贝尔医学和生理学奖。
 
后来我们发现最终输全血的方法十分的浪费,有的人只需要红细胞,有的人只需要血小板,有的人只需要血浆,有的人只需要粒细胞,可以有通过体外分离的方法分别制备出红细胞、血小板、血浆这样不同的成分,也就是说从输全血发展到成分输血,这种成分输血,它就是根据血液比重的不同,将血液的各种成分加以分离提纯。
 
自然红细胞表面有抗原,白细胞表面有没有抗原?在1958年的时候,发现在人类的白细胞表面,以至于所有的有核细胞表面都有可能存在一种细胞抗原HLA(MHC),而且进一步的证明骨髓移植排斥和器官移植排斥是由白细胞抗原所导致的。同时人们也注意到骨髓的重要成分是造血干细胞,这种造血干细胞是一群在哺乳动物骨髓中存在的原始造血细胞,具有自我更新能力,以及分化为各种血细胞成分,包括分化成红细胞、白细胞和血小板的能力。
 
骨髓移植或者是造血干细胞移植,它的一个重要的结果就是重建人体的免疫功能,或者说是重建我们的免疫细胞(包括T淋巴细胞,包括 B淋巴细胞,包括NK细胞等)。我们现在发现当造血干细胞移植以后,首先恢复的就是人的自然杀伤细胞,之后,陆续出现T淋巴细胞,B淋巴细胞,最终整体的免疫功能得到一个完全的恢复。那么由于这种骨髓移植或者是造血干细胞移植非常的繁琐,病人需要在洁净的病房里面生存较长的时间,而且花费巨大。
 
那么对于有一些肿瘤病人,如果我们直接的梳理它有效的免疫细胞,是不是能够达到治病的效果,所以这就出现了一个细胞免疫治疗,现在已经发现细胞免疫治疗方法更简洁更易行,它是采集人体自身的免疫细胞,经过体外培养,使得它的数量成千倍的增多,靶向性杀伤功能增强,然后再回输到人体,来杀灭血液及组织中的病原体,癌细胞突变的细胞,打破免疫耐受,激活和增强机体的免疫能力,发挥治疗功效。这种用于肿瘤治疗的免疫疗法,现在又称为是肿瘤生物治疗。
 
我在这里给大家推荐的细胞免疫治疗,是经过三个方面来考量的: 1)安全性(无医疗死亡事故),2)经济实惠(不需要百万治疗费),3)几乎没有副作用。
第一种是RARS-DC-T树突状细胞的疗法,通常简称为DC疗法或者DC癌症疫苗,它带有肿瘤抗原,具备有肿瘤疫苗的治疗效果。第二种是自然杀伤细胞疗法,我们又简称为是NK细胞的疗法。这两种细胞免疫了必须是自体血液经过制备的产品,而不是其他异体来源的供体。
 
DC癌症疫苗管理则是抽取病人外周血,然后分离出单核细胞,然后在体外通过粒细胞集落刺激因子 (Granulocyte colony-stimulating factor)和白细胞介素4等多种细胞因子进行诱导,使它变成树突状细胞,也就是变成成熟并且附有肿瘤抗原的DC细胞。这种DC细胞的表面由主要组织相容性复合体,这种细胞表面它有一个沟槽结构,它可以负载肿瘤病人自身的肿瘤抗原,当它负载上肿瘤抗原以后,我们可以通过静脉回输给病人或者是经皮下注射,那么兼肿瘤抗原负载的DC能刺激自体的T细胞强烈增殖,因而能够有效的诱导抗肿瘤免疫应答的作用。我们发现用DC(含DC-T)来对肿瘤细胞进行特异性的杀伤,有效清除患者体内残存的肿瘤细胞和转移的微小病灶,达到控制肿瘤生长,预防肿瘤复发转移和恶化的目的。这里面我们特别注意到,由于细胞治疗它的数量有限,所以它只能针对残存的肿瘤细胞或者是转移的微小病灶进行攻击,但是也恰恰是因为这是残存的肿瘤细胞或者转移的微小病灶,对患者的威胁最大。在体内我们现在无法通过手术治疗进行清除,如果我们过度的使用化疗,又会导致严重的副作用,所以这时候我们使用这种免疫治疗的方法,就起到了一个非常有效的效果。
 
1973年Steimann拉尔夫先生首先发现树突状细胞,然后它又提取自身的树突状细胞,荷载自身的肿瘤抗原,因为他是一个胰腺癌患者,他荷载了自身的胰腺癌抗原以后,用于自身的免疫治疗,使得他的生命延长了将近4年多的时间。拉尔夫也因为发现了数独章细胞的这种免疫治疗,获得了2011年的诺贝尔生理学和医学奖。
 
NK细胞疗法,美国CORONADO生物制药公司早在十年前宣布,他们的NK细胞治疗方案获得了临床的许可,它是用体外培养的肿瘤细胞激活NK细胞,那么这种激活的NK细胞在多发性骨髓瘤,在前列腺癌及卵巢癌中发现有非常好的疗效。现在他们正在进一步的在申请NK用于急性随性白血病的治疗。那么这种急性随性白血病,病人体内已经很难存在有效的,有治疗价值的,具有免疫功能的单核细胞,所以无法从病人自体里面获得有效细胞的来源,但是现在还可以通过另外一种方法,就是从脐血的造血干细胞里面直接扩增这种NK细胞(属于异体来源),这一种从造血干细胞直接扩增的NK细胞,它同样具有强大的杀伤功能,而且它可以用于不同病人的使用,有可能会获得非常好的疗效。
 
目前国内在使用一种方案叫做TIL治疗,就是肿瘤浸润的淋巴组织,首先要获得肿瘤患者的瘤组织(块),然后分离出其中的免疫细胞,将这种免疫细胞诱导培养其中的特异性杀伤肿瘤的T细胞就得到了扩增,获得了一个肿瘤特异性杀伤细胞,然后将这种大量的特异性的杀伤细胞,我们现在认为主要还是细胞毒性T细胞回输给病人,那么这种细胞免疫质量最大的优点就是能够直接的对于肿瘤细胞进行特异性的杀伤。
当然这种方法有一定的技术难度,主要是难以获得10的9次方数量级的肿瘤进入淋巴细胞,所以还有待于进一步的发展。
 
还有一些方法(目前在国外很少使用)就是取患者自体的外周血单个核细胞,这种外周血单个核细胞里面含有大量的淋巴细胞,在体外通过白细胞介素2,通过CD3抗体等多种药物进行刺激,培养10~14天,然后检测它杀伤肿瘤的功能,检测它是否安全,在保证它的杀伤效能,保证它的安全性以后,对于患者进行静脉回输,同时要注意回收细胞的数量,要达到10的9次方到10的10次方以上。那么这种进入细胞因子诱导的杀伤细胞是在体外产生的一种以CD3阳性,CD56阳性T细胞为主的抑制的细胞群,那么它可能具有T细胞和n干细胞这两种人体里面最主要的具有抗肿瘤活性细胞的效应。
 
细胞免疫治疗,它的基本原理还是利用了免疫学的一些基本原理,也就是说一个肿瘤细胞它的表面总是有可能出现一些肿瘤抗原,或者是一些特异性的免疫细胞的配体,那么这些肿瘤抗原或者是免疫细胞的配体,他们就可以激活相应的比如说CD8阳性的T细胞,变成细胞毒性T细胞,激活自然杀伤细胞,变成活化的自然杀伤细胞,也可以激活巨噬细胞,那么这些细胞都能够对肿瘤细胞发挥攻击作用。
 
其中CD8阳性的T细胞,在它的表面有一种T细胞受体,那么这种T细胞受体它就可以识别来自于肿瘤细胞表面的肿瘤抗原,当它识别了肿瘤抗原以后,他就有可能被激活的CD8阳性的T细胞变成细胞毒性的T细胞,它就可以释放出一些穿孔素一样的物质,或者是伽马干扰素这样的细胞因子,它可以导致肿瘤细胞的凋亡,也可以释放颗粒酶导致肿瘤间质细胞的溶解,或者是肿瘤间质内皮细胞的溶解。那么这些结果都是非常有效的清除肿瘤的方案。同时这种CD8阳性的T细胞释放出来的这个伽马干扰素可以阻断肿瘤的血管生成,肿瘤要想获得生存的话,最重要的是要在肿瘤组织里面形成自身的血管,以获取营养,供于它快速生长。如果我们阻断了肿瘤的血管生成,也就阻断了肿瘤的营养来源,这样的肿瘤细胞就会被有效的杀死。
 
同时发现毒性T细胞也可以促进巨噬细胞的功能,抑制肿瘤的血管形成。它可以释放出多种细胞因子,导致我们体内巨噬细胞对肿瘤没有杀伤作用的M2型,转化为对肿瘤有效应功能的M1细胞,这种M1致使细胞一方面对肿瘤进行直接的杀伤,一方面它也可以释放出伽马干扰素来阻断肿瘤的血管生成。
 
我们说细胞免疫治疗是肿瘤生物治疗的,一类是指向肿瘤患者输入具有抗肿瘤活性的免疫细胞,直接杀伤肿瘤或者是激发机体的抗肿瘤免疫反应,从而达到治疗肿瘤的目的。自体的体细胞免疫治疗是指利用肿瘤患者自身的免疫细胞经体外操作后,回溯人体的治疗方法,这种体外操作,包括细胞在体外的传代、扩增、修饰、筛选,以及经药物或其他能改变细胞生物学行为的处理。间体外操作后的体细胞可用于肿瘤治疗,也可用于肿瘤的预防。

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